Tên khai sinh của bà là Karen Sue Batten.[2] Pence sinh ra tại Căn cứ Không quân McConnell ở tiểu bang Kansas vào ngày 1 tháng 1 năm 1957.[3] Mẹ bà là Lillian (nhũ danh Hacker; 1931–2004)[4] và cha là John M. Batten (1931/1932–1988), một quan chức của Hãng hàng không United Airlines.[5] Cha mẹ bà li dị khi bà còn rất nhỏ, và mẹ bà kết hôn với Bernard Barcio vào năm 1967.[6] Pence lớn lên ở khu phố Broad Ripple Village của Indianapolis, nơi bà tốt nghiệp thủ khoa từ trường trung học Bishop Chatard.[7] Pence theo học tại Đại học Butler với chuyên ngành sư phạm và chuyên ngành phụ về mỹ thuật.[8] Bà nhận được cả bằng Cử nhân Khoa học (BS) và Thạc sĩ Khoa học (MS) về giáo dục tiểu học từ Đại học Butler.[9]